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MAPK通路与多种肿瘤类型相关。KRAS和BRAF是MAPK通路中的两个主要致癌驱动因素，已有很多临床药物。抑制下游MEK 和 ERK诱导肿瘤消退的研究也有很多。近期发表在Cell上的一篇文章提到小分子药物HRX-215能够促进大型肝脏切除术后肝脏的愈合与再生。在小鼠和猪肝切除模型中，MKK4i增加了肝再生，在致命的85%肝切除模型中允许猪存活，并在肝脏疾病小鼠模型中显示出抗脂肪变性和抗纤维化作用【1】。另外也有报道表明抑制 MAPK 通路和阻断 JNK-JUN 信号传导之间存在合成致死相互作用【2】。由以上内容表明MAP2K4是一个潜在的治疗靶点。

MAP2K4是一种双特异性激酶，它即可以磷酸化丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基，也可作为MAPK激酶级联的第二信使。MAP2K4蛋白包括激酶结构域(KD)（102-367），C-和N terminal结构域。C端DVD结构域（364-387），可与上游MAP kinase kinase kinases (MAP3K1/MAP3K11)结合，进而磷酸化MAP2K4 257的丝氨酸和261位的苏氨酸。N端D结构域（37-52），为底物识别结构域。MAPK经典通路共有4条：ERK、JNK、p38和BMK1，MAP2K4参与两条经典MAPK通路：JNK和p38 MAPK。JNK通路由JNK、MAP2K (MKK4/MKK7)和MAP3K（如 ASK1、TAK1、MEKK1或MLK3）组成。JNK磷酸化激活后可以作用下游多种转录因子（例如：JUN、ELK1、ETS2等）和激酶（主要是MNK），产生促进生长、分化、存活、凋亡等多种生理效应【3】。

MAP2K4靶点筛选服务

爱思益普可提供MAP2K4靶点筛选服务。MAP2K4采用ADP-Glo方法进行筛选。ADP-Glo是一种通过量化激酶反应期间产生的 ADP 的量来测量激酶活性的方法，也是一种通用、均相、高通量筛选的方法。该测定分两步进行：首先，在激酶反应后，加入 ADP-Glo? 试剂以终止激酶反应并耗尽剩余的 ATP。其次，加入激酶检测试剂将ADP转化为ATP，新合成的ATP通过荧光素酶反应测得信号。

小结

爱思益普团队不仅可以提供MAP2K4生化评价体系，同时具有丰富细胞、DMPK等研究经验，致力于在生化、ADME、PK/PD、体内药理学等生物学领域为客户提供一体化的服务。

1．Zwirner S, Abu Rmilah AA, Klotz S, Pfaffenroth B, Kloevekorn P, Moschopoulou AA, Schuette S, Haag M, Selig R, Li K, Zhou W, Nelson E, Poso A, Chen H, Amiot B, Jia Y, Minshew A, Michalak G, Cui W, Rist E, Longerich T, Jung B, Felgendreff P, Trompak O, Premsrirut PK, Gries K, Muerdter TE, Heinkele G, Wuestefeld T, Shapiro D, Weissbach M, Koenigsrainer A, Sipos B, Ab E, Zacarias MO, Theisgen S, Gruenheit N, Biskup S, Schwab M, Albrecht W, Laufer S, Nyberg S, Zender L. First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1666-1684.e26.

2. Mark Wade, Emiliano Tamanini, Mathieu Unbekandt, Nicola Wallis, John Lyons, Joanne Munck, Andrew Woodhead, Patrick Schopf, Jessie Stow, Charlotte East, Mellissa Clark, Jeffrey St. Denis, Puja Pathuri. Targeting MAPK-driven tumors via inhibition of MAP2K4 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 5902.

3. Kamiyama M, Naguro I, Ichijo H. In vivo gene manipulation reveals the impact of stress-responsive MAPK pathways on tumor progression. Cancer Sci. 2015 Jul;106(7):785-96.