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这一系列综述的主要焦点是突出离子通道临床药物开发中所取得的进展，这是靶点选择（Target selection）的关键性验证参数（Key Validation Parameter--KVP），当然我们还需要同时还需考虑其他因素，如人类遗传数据、药物设计中的冷冻电镜结构、相关动物和iPSC模型的可用性，以及每个适应症中医学和商业驱动因素：未被满足的临床需求一定是药物研发的底层驱动力和变现的力量。

爱思益普电生理团队希望这些讨论有助于克服一个根深蒂固的执念：离子通道是“难以攻克”的药物研发靶点以及将历史失败归咎于靶点类别而非发现过程本身的倾向。我们都知道，无论靶点或开发方式如何，药物发现都是一段曲折且昂贵的旅程，因此重要的是要认识到离子通道调节剂进入临床试验的成功经验并从陷阱中吸取教训。

让我们一起试试吧：大家的阅读以此带来的价值，是我们坚持这件事情的动力和源泉！！！

a、肌肉相关类疾病

让我们从这个领域中大家绝对陌生的靶点开始：BMS-986308是百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，简称BMS）开发的一种ROMK小分子抑制剂。作为一种利尿剂，BMS-986308通过抑制ROMK通道可以减少尿液中盐分重新吸收回血液供应，因此可以改善心力衰竭患者血流动力学和血压的症状。ROMK (Renal Outer Medullary Potassium) 通道由KCNJ1基因编码，编码肾脏中一个主要的钾分泌通道（potassium secretory channel in the kidney），是20世纪90年代早期被克隆、表达和分析的离子通道之一。ROME通道是一种肾脏髓外钾通道是ATP依赖性钾通道，可以将钾离子转运出细胞。它在增生肢体中的钾离子再循环和肾小管的皮质集合管中的钾离子分泌中起重要作用。

DrugHunter在他们5月的‘每月分子’中突出了这个化合物，我们可以找到化学结构和对该项目的简短描述。该项目现在已经进入I期临床试验（NCT04763226）。DrugHunter的工作人员将在夏季后将这个有用的功能转移到他们的付费墙后面，所以我将不得不依赖其他新闻来源和药物发现出版物来让大家了解最新的发展。

b、疼痛 

在本篇季度综述中，我们有两个关于以钠通道为靶点的镇痛药的对比故事：Vertex的Nav1.8项目有进一步的进展，而几个长期运行的Nav1.7项目则遭遇了显著的临床挫败。

在2024-Q1, 我们看到了Vertex开发的Nav1.8抑制剂VX-548两项III期急性疼痛临床试验的结果，其中该药物达到了两项主要终点，在两个手术患者群体中超过了安慰剂的反应。然而，它仅达到了一个次要终点，即在腹部整形手术患者中达到了（或超过了）标准护理阿片类镇痛药Vicodin产生的疼痛减轻效果，但在拇外翻手术患者中则没有。Vertex将这些有希望但不完整的有效性数据提交给FDA，并已获得滚动NDA申报的批准，以提交VX-548作为治疗中度至重度急性疼痛的新非阿片类药物，该公司期待在2024-Q2完成资料提交。该药物已于2022年获得FDA的快速通道和突破性疗法地位，现在正处于成为二十年来首个进入市场的新非阿片类镇痛药的边缘，这是一个非常重大的成就，反映了Vertex多年来的共同努力。虽然短期使用阿片类药物导致成瘾的可能性很小，但在许多国家，由于阿片类药物的广泛可用性，阿片类药物滥用和药物转移仍然是一个主要的医疗风险，因此通过用一种新的非阿片类药物替代来减少阿片类药物的使用确实可以带了显著的社会收益。

然而，真正的临床需求并不是另一种急性疼痛药物，因为患者已经有很多现有且便宜的药物得到了有效且安全的的治疗（例如阿片类药物）。但是对于慢性疼痛而言，非阿片类的镇痛药物意义就很重大了。VX-548有可能成为一种新的有效的慢性疼痛治疗方法，这是患者需求最大的领域，而且在2024-Q2也有这方面的积极消息: Vertex在2023年初针对患有疼痛性糖尿病神经病变（DPN）的患者启动了II期试验，此前该药物在2022年获得了FDA的这一适应症的突破性疗法地位。尽管去年12月宣布了'积极结果'（即统计学上显著的疼痛评分降低），但该试验的样本量不足以显示与临床对照药物普瑞巴林（一种Cav α2δ亚单位调节剂）的疗效对比，并且没有安慰剂组。因此，Vertex宣布他们计划在2024年下半年启动一个更全面的III期项目，包括两项独立的12周、安慰剂对照的VX548（70毫克）研究，每项研究将招募超过1000名患者，分为药物组、安慰剂组和常规临床对照药物普瑞巴林; 进展较慢的是他们在患有慢性腰骶神经根病（腰痛）的患者中进行的II期试验，该试验仍在招募患者，但预计将在2024年底完成。因此，我们至少需要等待6个月，才能看到VX-548作为下一个'大'非阿片类镇痛药用于慢性疼痛的前景是否能成为现实。

与Nav1.8小分子抑制剂治疗疼痛的积极进展（这也包括Latigo Biotherapeutics的LTGO-33临床前候选药物和LTG-001 I期试验，关于它们的故事更多发生在2024-Q1）形成鲜明对比的是与几个备受瞩目的Nav1.7项目日益增多的负面消息。

许多Nav1.7小分子项目倾向筛选出具有状态依赖性化合物，它们的结合位点主要位于电压感应区，实现对过度兴奋状态下伤害感受器相对于其他组织中Nav1.7的功能性选择。

这一切始于2019年，当时Genentech发表了他们最新的I期临床疼痛药物GDC-0276的结果。该药物揭示了可能与骨架蛋白相关的肝酶毒性（caffold-related liver enzyme toxicity）问题，但更令人担忧的可能是在几个口服剂量导致的心血管和血流动力学（低血压）不良的在靶（on-target）效应，这需要临床干预和/或治疗。罗氏网站还显示，一个计划中的关于食物-药物作用的药代动力学研究（生物利用度）在2018年被撤回，我们可以猜测，现在对GDC-0276的进一步临床工作已经停止。2024年4月，默克发表了他们I期Nav1.7疼痛临床候选药物MK-2075，揭示了在非人类灵长类动物（NHP）和I期志愿者中类似的血流动力学和更严重的心血管副作用（例如心率），这些副作用再次被认为是不良的在靶（on-target）效应。最后，SiteOne Therapeutics在2024年5月发表了他们的一种Nav1.7小分子抑制剂ST-2560的数据，该药物在NHP中也产生了心脏副作用。虽然在低剂量（0.1 - 0.3 mpk）药物确实具有镇痛作用，但在自由血浆浓度是主要靶点IC50的3-5倍时，可以观察到了显著的疗效，同时也产生了严重的血流动力学不良反应（例如，收缩压和舒张压降低10-20 mmHg）。

c、呼吸系统疾病

第一个值得我们关注的选手是Galapagos的GLPG2737。做为一款CFTR的调节剂，GLPG2737被期待用于囊性纤维化的治疗。正如在药物发现中经常发生的那样，这个化合物的发现、优化和结构的公布可能发生在它被停止后，这显然发生在II期临床试验之后，正如DrugHunter在3月的一篇文章中透露的那样。这个配体是一种结构独特的C2型共校正剂，它在临床前与强效剂和C1校正剂配合使用，以改善肺功能和减少汗液产生，但显然在临床的收益不足，无法与Vertex公司目前市场上和正在进行临床试验的各种药物组合所产生的效果相匹配。它还在多囊肾病患者中进行了临床测试，但现在已针对所有肾脏疾病适应症被终止。

新玩家SpliseSense给我们带来了更好的消息，他们宣布CFTR ASO SPL84已获得FDA的快速通道指定用于治疗囊性纤维化。这种反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide，ASO)药物旨在治疗携带CFTR基因中3849+10 kilobase C->T剪接突变的患者。虽然这种突变影响的患者数量少于最常见的delta F508突变，并且产生的症状较轻，但目前缺乏特定的治疗方法。SPL84在2024年第二季度初获得了IND批准，该公司还在这个时候从CF基金会获得了额外的850万美元，这笔资金被用来支持当前的II期临床试验，人们希望这次试验能为ASO方法治疗囊性纤维化提供首个临床概念验证的机会。

d、其他

让我们以不是很常见的靶点来结束这一章节：关于ICrac Orai/STIM Ca2+通道。这些钙库操控的钙离子通道（SOCE）广泛存在不同胞类型中，是多种细胞生理学机制的调节器。在T细胞中，它们的激活可以导致细胞因子释放和细胞增殖，以及在免疫功能低下的个体中发现了离子通道蛋白SOCE复合体的突变。CalciMedica近20年来一直在为各种炎症和免疾病开发ICrac Orai/STIM Ca2+通道的调节剂：在2024-Q2他们的药物Auxora在急性胰腺炎及其伴随的全身炎症反应患者的IIb期试验中取得了积极结果，为更大的III期试验铺平了道路。这真是一个好消息。该药物在患有天冬酰胺酶诱导的胰腺毒性和急性肾损伤的儿科患者中的II期试验也在进行中。Auxora在2020-2022年的covid-19患者的II期试验中也显示出了一些疗效，显著减少了住院时间、呼吸机使用和总体死亡率。

The next part for CNS disease indication will be coming soon ！！！

撰稿人——张旭、陈兰兰